临床招募丨评价呋喹替尼联合信迪利单抗治疗晚期实体瘤患者的安全性、耐受性及初步疗效的Ib/II期临床研究

受试者必须符合下列所有标准方可入选研究：
1. 对本研究已充分了解并自愿签署知情同意书（执行任何试验特别规定程序之前须签署知情同意书）；

2. 年龄 18-75 岁（含）；BMI≥18.5 kg/m2；

3. 肿瘤类型：

·· 研究扩展阶段：经组织学或细胞学确诊的不能手术切除的或转移性晚期肝细胞癌［巴塞罗那临床肝癌分期（BCLC分期）B期或C期］，或含透明细胞成分的晚期肾细胞癌，或晚期子宫内膜癌；

4. 研究扩展阶段入组患者同意提供组织标本用于检测PD-L1表达水平和/或微卫星不稳定性（MSI）或错配基因修复（dMMR）状态；

5. 对既往抗肿瘤系统治疗的要求：

· · 研究扩展阶段入组患者要求接受过一种标准治疗后疾病进展，或毒性不可耐受，或无法接受标准治疗。其中肝细胞癌、肾细胞癌、子宫内膜癌和胃肠道肿瘤（胃腺癌、胃食管结合部腺癌及结直肠腺癌）患者的标准治疗要求如下：

l 肝细胞癌患者接受过一种分子靶向治疗（索拉非尼或仑伐替尼）或/和系统化疗（亚砷酸单药或奥沙利铂为主的联合用药）；

l 肾细胞癌患者接受过一种标准的系统抗肿瘤治疗（舒尼替尼、索拉非尼、培唑帕尼、阿西替尼、卡博替尼、贝伐珠单抗联合 IFN-α、替西罗莫司、白介素-2 或 IFN-α）；

l 子宫内膜癌患者接受过一种全身性系统抗肿瘤治疗（激素治疗除外）；

6. ECOG 体力状况 0 或 1 分；

7. 需满足 Child-Pugh 肝功能评级 A 级（＜7 分），仅限于肝细胞癌患者；

8. 明确有符合实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）要求的有可测量病灶，其中胃癌患者要求有胃部以外可测量病灶（剂量递增阶段仅有可评价病灶也可以入组）；如果既往接受过局部治疗（放疗、消融、介入治疗等）的病灶是唯一病灶，则必须有该病灶疾病进展的明确影像学依据；

9. 首次用药前 7 天内骨髓、肝肾器官功能及凝血功能实验室检查符合以下要求（实验室检查前 7 天内未输血、血液制品、未使用粒细胞集落刺激因子或其它造血刺激因子纠正）：

l 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L 且血小板≥100×109/L（其中肝细胞癌患者血小板≥80×109/L）且血红蛋白≥90 g/L；

l 血清总胆红素（TBIL）≤1.5倍的正常值参考范围上限（×ULN）；

l 无肝转移时，谷丙转氨酶（ALT）/谷草转氨酶（AST）≤1.5×ULN；肝转移和肝细胞癌时ALT/AST ≤3 × ULN；

l 血清白蛋白≥28g/L；

l 血清肌酐≤1.5 × ULN 或肌酐清除率≥50 mL/min（按照 Cockcroft-Gault 公式计算）；

l 尿常规检查示尿蛋白＜2+；如果尿蛋白≥2+，24小时尿蛋白定量应＜1 g；

l 国际标准化比值（INR）≤1.5 且部分活化凝血酶原时间（APTT）≤1.5 × ULN（预防性使用抗凝药物的除外）；

10. 预期生存≥12 周；

11. 有生育能力的女性必须在首次服药前 7 天内，血妊娠试验结果为阴性。有生育能力的男性或女性患者自愿在研究期间和末次研究用药 6 个月内使用有效的避孕方法，例如双重屏障式避孕方法、避孕套、口服或注射避孕药物、宫内节育器、禁欲等。所有女性患者将被认为具有生育能力，除非该女性患者已自然绝经、已行人工绝经或绝育术（子宫切除、双侧附件切除）。

符合下列任意一条标准的受试者将不得参加本研究：
目标疾病排除标准

1. 首次用药前既往抗肿瘤治疗相关的不良事件未恢复至≤CTCAE 1 级，除外脱发和铂类化疗药引起的≤CTCAE 2级外周神经毒性；

2. 筛选前 5 年内患有其它恶性肿瘤（已经得到治愈的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、宫颈原位癌除外），仅针对研究扩展阶段患者；

3. 组织学诊断为纤维板层肝细胞癌、肉瘤样肝细胞肝癌或上述病理类型的混合成分（HCC）；或胃鳞癌或胃腺鳞癌；

4. 既往或筛选时存在中枢神经系统（CNS）转移；

5. 首次用药前 4 周内接受过已获批的或在研的系统抗肿瘤治疗，包括但不限于：化疗（口服氟尿嘧啶类药物的洗脱期为 2 周）、内分泌治疗、生物免疫治疗、靶向治疗（小分子靶向治疗洗脱期为 2 周或 5 个半衰期，以短的为准）、中药治疗（说明书有明确抗肿瘤适应症的中药治疗，首次用药前经过 1 周洗脱期即可）；

6. 首次用药前 4 周内接受过根治性放疗（包括超过 25%骨髓放疗）；

7. 首次给药前 60 天内进行近距离放疗（如植入放射粒子）；

8. 既往接受过任何抗 PD-1 抗体、抗 PD-L1 抗体、抗 PD-L2抗体或抗细胞毒 T 淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）抗体（或作用于 T 细胞协同刺激或检查点通路的任何其它抗体）或呋喹替尼治疗；

9. 首次用药前 4 周内使用过皮质类固醇（剂量>10 mg/天泼尼松或其他等疗效激素）或其他免疫抑制剂进行全身治疗，允许喷鼻、吸入或其他局部使用激素（即不超过 10mg/天泼尼松或等效剂量的其他糖皮质激素）；

10. 存在任何活动性自身免疫性疾病或自身免疫性疾病病史，包括但不限于间质性肺炎、葡萄膜炎、炎性肠道疾病、肝炎、垂体炎、血管炎、系统性红斑狼疮等（仅需要激素替代治疗可以控制的甲状腺功能减退，仅需胰岛素替代治疗的 I 型糖尿病患者可纳入）；

11. 首次用药前 4 周之内或计划在研究期间接种任何活疫苗或减毒活疫苗；

12. 首次用药前 60 天内接受过外科大手术；

13. 首次用药前 4 周内接受过任何手术或有创治疗（穿刺活检、静脉置管除外）；或者未愈合的伤口、溃疡、骨折；

14. 不能控制的恶性胸水、腹水或心包积液（定义为经研究者判断不能通过利尿剂或者穿刺的方法得到有效控制）；

15. 患者目前存在药物未能控制的高血压，规定为：收缩压≥140 mmHg 和/或舒张压≥90 mmHg；

16. 患者目前有任何影响药物吸收的疾病或状态，或患者不能口服给药；

17. 首次用药前 2 周内或小于 5 个半衰期（以更长的时间段为准）接受过 CYP3A4 诱导剂或抑制剂、P-gp 底物及 BCRP底物；

18. 患者目前存在胃及十二指肠活动性溃疡、溃疡性结肠炎等消化道疾病或未切除的肿瘤存在活动出血，或研究者判定的可能引起消化道出血、穿孔的其他状况；或既往存在胃肠穿孔或胃肠道瘘，经手术治疗后未痊愈者；

19. 首次用药前 2 个月内具出血倾向证据或病史的患者（如黑便、呕血、咯血、鲜血便等）；

20. 筛选时发现肿瘤侵犯大血管结构，例如肺动脉、上腔静脉或下腔静脉等，经研究者判断存在较大出血风险；

21. 首次用药前 6 个月内有动脉血栓或深静脉血栓史；或者12个月内发生过卒中事件和/或短暂性脑缺血发作；因植入式静脉输液泵或导管源性血栓形成者，或浅表静脉血栓形成者，经常规抗凝治疗后血栓稳定者除外；

22. 有显著临床意义的心血管疾病，包括但不限于首次用药前6个月内急性心肌梗死、严重/不稳定心绞痛或者冠脉搭桥术；充血性心力衰竭纽约心脏协会（NYHA）分级≥2 级；左心室射血分数（LVEF）<50%；

23. 研究者判断有临床意义的严重电解质异常；

24. 在筛选期间、首次给药前患者有活动性感染或发生原因不明的发热（体温 >38.5oC）；

25. 患有活动性肺结核的患者，正在接受抗结核治疗或者首次用药前 1 年内接受过抗结核治疗；

26. 既往和目前有肺纤维化史、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关肺炎、肺功能严重受损等可能会干扰可疑的药物相关肺毒性的检测和处理的患者；允许放射治疗区域内放射性肺炎；

27. 已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染；

28. 已知有临床意义的肝病病史，包括病毒性肝炎活动感染者[乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）和/或乙型肝炎病毒核心抗体（HbcAb）阳性时，HBV DNA>10000 拷贝/mL 或者>2000 IU/mL；丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性且 HCVRNA 阳性]，或其它活动性肝炎、有临床意义的中重度肝硬化；

29. 首次用药前 4 周内接受过其它国内尚未获批或未上市的临床药物治疗；

30. 妊娠（用药前妊娠检测阳性）或正在哺乳的女性；

31. 已知对任何信迪利单抗、呋喹替尼制剂成分过敏，或既往对任何其他单克隆抗体有严重过敏史；

32. 研究者认为患者存在其他原因而不适合参加本临床研究。